【新冠疫苗 | 深度报告】未来市场空间广阔,多技术路径百家争鸣【安信医药马帅团队】

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此外,mRNA疫苗、DNA疫苗、灭活疫苗等技术路径也有在研品种陆续公布临床前数据。整体来看,体液免疫方面,三种技术路径的在研疫苗均能够诱导产生高滴度中和抗体,且抗体转阳率基本维持在100%。细胞免疫方面,mRNA疫苗、DNA疫苗均更倾向诱导Th1型T细胞应答,而灭活疫苗不诱导细胞免疫应答且未观察到ADE的发生。动物攻毒试验中,mRNA疫苗与灭活疫苗均未在肺部检测到病毒载量,表现出良好的保护效果。

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3.1. 病毒载体疫苗:预存免疫需要重点关注,2针法有望取得更好效果

腺病毒(Adenovirus)于1953年首次分离于健康人腺样组织,自发现至今已分离鉴定出100多种血清型,包括57种人血清型,其中研究最多的是人血清型腺病毒AdHu2和AdHu5。腺病毒无包膜,基因组为双链线性DNA,进入宿主细胞核后不与染色体发生整合,仍保持线性结构,不存在整合突变风险。

腺病毒作为基因表达载体的研究始于20世纪60年代初。在构建腺病毒载体时,通常将早期基因E1区部分序列删除,从而获得复制缺陷型腺病毒载体;复制缺陷型的重组腺病毒具有感染靶细胞的能力,但不发生复制,因而不会直接对靶细胞造成损伤。

与其它载体(如细菌或其它病毒)相比,腺病毒低毒性,感染腺病毒只引起轻微的感冒症状;复制缺陷型腺病毒无安全性问题;腺病毒载体高表达;腺病毒同时诱导体液免疫与细胞免疫反应;腺病毒载体疫苗无需添加佐剂,可通过肌肉或粘膜免疫;易于生产制备。因此,经过几十年发展,腺病毒载体成为目前最有应用前景的疫苗载体之一,被广泛应用于各种预防性或治疗性疫苗的研发,包括HIV、HPV、流感、乙肝、丙肝、疟疾、狂犬病、前列腺癌、黑色素瘤等疾病的疫苗。

由于人群中普遍存在针对常见人血清型腺病毒的中和抗体,这将削弱相应腺病毒载体疫苗诱导的免疫反应;为避免这一问题,可以采用稀有人血清型(如AdHu6、AdHu26、AdHu35)或其它种属来源的腺病毒(如黑猩猩型腺病毒AdC6、AdC7、AdC9、AdC68、ChAd3、ChAd63等)作为疫苗载体。

新冠疫苗方面,目前全球研发进度较快、采用腺病毒载体技术的新冠疫苗主要有牛津大学与阿斯利康合作研发的AZD1222以及康希诺与军科院合作研发的Ad5-nCoV。

3.1.1.Ad5-nCoV:预存免疫与年龄影响体液免疫,未来或将研究2针法可行性

重组新冠疫苗(腺病毒载体)Ad5-nCoV由军科院与康希诺合作研发,其采用基因工程方法构建,以复制缺陷型人5型腺病毒(AdHu5或Ad5)为载体,表达新冠病毒S蛋白。根据公司公告与CDE披露数据,Ad5-nCoV于2020年3月16日提交临床申请,3月17日获批临床并启动I期临床研究,4月11日启动II期临床研究,4月26日提交加拿大临床申请,5月17日加拿大获批临床,5月22日在《Lancet》发表I期临床数据,6月25日获得军委后保部颁发的军队特需药品批件(有效期一年),7月20日在《Lancet》发表II期临床数据。根据文献披露数据,Ad5-nCoV的II期临床试验方案及主要结果如下:

1)临床方案

2020年4月11-16日期间,在中国武汉入组508名18岁以上健康成年人,按2:1:1比例分别随机接种1剂Ad5-nCoV(1×1011)(n=253)、Ad5-nCoV(5×1010)(n=129)、安慰剂(n=126)。注:I期临床中,研发人员选取了高中低(1.5×1011、1×1011、5×1010)三种剂量进行研究;由于在获得I期临床最终数据之前便已开始II期临床研究,同时基于高剂量组3级副反应率较高、而中低剂量组3级副反应率相似的初步临床数据,研发人员选择中、低剂量组进行II期临床,并选择中剂量组作为主要试验组(理论上中剂量组免疫原性可能更好)。

2)入组基线

平均年龄39.7岁(18-83岁),其中55岁以上人群占比13%,男性占比50%,Ad5高预存免疫比例52%

3)临床终点

a)主要终点:接种后第28天RBD(受体结合结构域)特异性抗体滴度水平、接种后第28天新冠活病毒或假病毒中和抗体滴度水平,接种后14天内副反应发生率。

b)次要终点:接种后第14天及6个月RBD特异性抗体滴度水平、接种后第28天特异性T细胞免疫应答、体液免疫转阳率(抗体滴度较基线提高4倍以上),接种后28天内副反应发生率、接种后6个月内严重副反应发生情况。

4)临床结果

a)体液免疫

高剂量组(1×1011)、低剂量组(5×1010)接种后第14天RBD特异性抗体滴度水平分别为94.5、85.1,接种后第28天RBD特异性抗体滴度水平分别为656.5、571.0;接种后第28天RBD特异性抗体转阳率分别为96%、97%;较安慰剂组显著升高。

高剂量组(1×1011)、低剂量组(5×1010)接种后第28天新冠活病毒中和抗体滴度水平分别为19.5、18.3,中和抗体转阳率分别为59%、47%;新冠假病毒中和抗体滴度水平分别为61.4、55.3,中和抗体转阳率分别为85%、83%;较安慰剂组显著升高。


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亚组数据方面,Ad5低预存免疫人群的RBD特异性抗体与新冠活病毒中和抗体滴度水平均约为高预存免疫人群的2倍,不同预存免疫人群的RBD特异性抗体转阳率相似且均超过90%,但低预存免疫人群的新冠活病毒中和抗体转阳率明显高于高预存免疫人群,而高达52%的高预存免疫人群也在很大程度上拉低了Ad5-nCoV的整体新冠活病毒中和抗体转阳率

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Ad5-nCoV的RBD特异性抗体与新冠活病毒中和抗体滴度水平还会随接种人群年龄的增加而下降,不同年龄组的RBD特异性抗体转阳率相似且均超过88%,但新冠活病毒中和抗体转阳率随年龄增加而明显下降。

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b)细胞免疫

高剂量组(1×1011)、低剂量组(5×1010)接种后第28天S蛋白特异性细胞因子IFNγ显著应答比例分别为90%、88%,每十万外周血单核细胞的斑点形成细胞(SFC)数量分别为11个、10个,不同剂量组间T细胞应答水平无显著差异,但均较安慰剂组提高10倍以上。

BNT162b1能够诱导细胞因子IFNγ、IL-2、IL-12p70的高效表达,但不诱导细胞因子IL-4,这表明,BNT162b1更倾向于诱导Th1细胞因子的表达,而这也与mRNA-1273相似。

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c)安全性

整体而言,所有剂量组均无4级副反应发生,大部分为1级或2级副反应,偶发3级副反应,且副反应均为自限性,如发热、发冷、头痛、肌肉疼痛、关节酸痛、注射部位疼痛和敏感。局部副反应方面,最常见的副反应为疼痛和敏感。副反应发生率随疫苗剂量、剂次增加而明显增加。


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5)结论

BNT162b1表现出良好的安全性和耐受性,副反应发生率随疫苗剂量、剂次增加而明显增加。

BNT162b1能够诱导产生强烈的、剂量依赖的体液免疫反应,部分剂量组加强免疫后的RBD特异性抗体和中和抗体浓度显著高于康复期患者,其中1 μg、50 μg剂量组的中和抗体浓度分别是康复期患者的0.7倍和3.5倍。德国与美国的I/II期临床体液免疫数据保持了高度一致性

BNT162b1能够诱导产生强烈的、非剂量依赖Th1型的CD4/CD8 T细胞免疫反应(这与mRNA-1273相似)。

BNT162b1的中和应答具有广谱性,对17种常见新冠S蛋白突变株(包括优势突变D614G),均表现出了较高的中和滴度。

3.2.3. ARCoV:动物攻毒试验未检测到病毒载量,可室温条件保存1周以上

ARCoV由艾博生物与沃森生物、军科院合作研发,是一种采用脂质体纳米颗粒(LNP)递送系统、核酸修饰的mRNA疫苗,其编码新冠病毒S蛋白RBD,可在室温条件下保存1周以上。根据公司公告与CDE披露数据,艾博生物与沃森生物于2020年5月11日签署合作协议,6月29日在中国启动I期临床研究,7月24日在《Cell》发表临床前数据。根据文献披露数据,ARCoV的临床前数据如下:

在小鼠模型中,接种1剂2 μg或30 μg剂量的 ARCoV后,能够诱导产生RBD特异性抗体和中和抗体,但中和抗体滴度低于康复期患者。而若接种2剂ARCoV(间隔14天),2 μg、10 μg剂量组均能够在加强免疫后诱导产生强烈的RBD特异性抗体和中和抗体。并且ARCoV对不同新冠突变毒株(131、V34、5N)具有相似的中和能力。


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在小鼠模型中,接种2剂ARCoV能够诱导产生强烈的特异性Th1型CD4/CD8 T细胞免疫。ARCoV仅诱导细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-2的显著表达,而不诱导细胞因子IL-4、IL-6的表达,即ARCoV更倾向于诱导Th1细胞因子。在食蟹猴模型中,ARCoV诱导的体液免疫与细胞免疫应答均得以验证。

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在小鼠模型中,接种2剂ARCoV(2 μg、10 μg),并在第40天对其进行鼻内攻毒试验(6000 PFU),结果显示,2个剂量组的小鼠均受到良好保护,气管、肺部均未检测到病毒载量。

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3.3. DNA疫苗:疫苗稳定可长期室温保存,INO-4800免疫应答率达94%


DNA疫苗是编码抗原或抗原表位的环状DNA质粒,其通过特定递送方式进入宿主细胞核,携带的抗原基因发生转录,mRNA随即至细胞浆,翻译成抗原蛋白。目前DNA疫苗已经在多种感染性疾病、慢性疾病和恶性肿瘤的动物模型得到广泛研究,并有多种动物DNA疫苗获批上市。全球首例人类DNA疫苗试验是在1998年报道的治疗HIV-I型病毒感染的案例,同时证实了其安全的免疫原性,但随后的DNA疫苗人体试验所诱导的免疫应答均未达到FDA认证疗效的标准。

DNA疫苗免疫宿主后,所表达的抗原(蛋白或多肽)能够在基质细胞(如肌肉细胞)和树突状细胞中表达,并激活B淋巴细胞,诱导产生抗体,发挥体液免疫应答效应;抗原与MHC II和MHC I分子结合,经抗原递呈细胞递呈活化CD4或CD8 T淋巴细胞,发挥细胞免疫应答效应;此外,质粒DNA本身同样可能通过绑定胞浆内非特异性的DNA识别受体,激活TBK1-STING通路,产生IL-1,诱导产生先天性免疫反应,同时发挥佐剂效应,促进适应性免疫应答。

同传统疫苗相比,DNA疫苗具有明显优越性:1)通常由病原体的核心抗原蛋白保守DNA序列制备而成,对病原体的各种变异亚型均可产生免疫应答;2)质粒载体可融合多种病原体的抗原基因,从而实现一种多价疫苗预防多种疾病;3)自身无免疫原性,不会出现重组疫苗诱发的针对载体的自身免疫反应,也不会因毒力返祖或残留而引发疾病;4)在诱导产生体液免疫的同时,还能导致细胞毒性T细胞激活而诱导细胞免疫,且由于病原体抗原基因在体内持续表达抗原蛋白,不断刺激机体免疫系统产生持久免疫,对慢性病毒感染性疾病等依赖细胞免疫清除病原的疾病预防更加有效;5)制备流程简易、成本低,且质粒DNA性质稳定,易于贮存和运输。

DNA疫苗同时也存在一些不足之处:1)安全性:质粒DNA一般不会整合到宿主细胞基因组内,目前也未发现有插入突变的证据,但尚不能完全排除极少数质粒DNA插入宿主细胞染色体使癌基因激活或抑癌基因失活的可能性;2)保护效率:目前免疫保护效率很难达到100%,且种属个体差异较大,如人体免疫原性显著低于动物模型;3)免疫耐受:DNA疫苗在体内持续表达病原体抗原蛋白,可能会使机体免疫平衡紊乱,引发免疫耐受。整体而言,如何提高DNA疫苗的免疫效果仍是目前的研发难点所在,各研发机构在提高质粒目的基因表达、增强质粒递送效果、模拟免疫佐剂效应方面开展了众多研究。

新冠疫苗方面,目前全球研发进度较快的DNA疫苗主要有Inovio与艾棣维欣合作研发的INO-4800、Genexine研发的GX-19等。


3.3.1. INO-4800:采用细胞电穿孔递送系统,I期临床整体免疫应答率94%

INO-4800由Inovio研发,是一种采用细胞电穿孔递送系统CELLECTRA® 2000的DNA疫苗,其含有的质粒pGX9501编码新冠病毒S蛋白全长基因。INO-4800能够在室温下稳定保存1年以上这也使其在配送过程中无需冷冻。根据公司公告与ClinicalTrials披露数据,Inovio在2020年1月10日新冠病毒基因组数据公布后便迅速开展新冠疫苗研发,4月3日在美国启动I/II期临床研究,6月30日公布I期临床中期数据,预计2020年夏季启动II/III期临床研究。1月30日艾棣维欣与Inovio签署合作协议,加速INO-4800的中国开发;7月17日艾棣维欣在中国取得INO-4800临床批件,并将在华山医院开展I期临床研究。

根据公司公告,INO-4800的I期临床在美国共入组40名18-50岁健康成年人,受试者分别通过CELLECTRA® 2000皮内注射2剂INO-4800(间隔28天),剂量组包括1.0 mg和2.0 mg。临床数据表明,INO-4800具有良好的安全性和耐受性,报道的10例副反应均为1级,且多为注射部位发红,无严重副反应发生。基于体液免疫(特异性抗体及中和抗体)和T细胞免疫分析,INO-4800接种后第6周的整体免疫应答比例为94%。此外,临床前小鼠攻毒试验表明,INO-4800能够100%抑制小鼠肺部新冠病毒复制。


3.3.2. BIDMC:系统评估6种DNA候选疫苗,靶向S蛋白疫苗免疫原性最好

贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)是哈佛医学院主要的教学医院,其于2020年5月20日在《Science》发表临床前数据。根据文献数据,BIDMC设计了6种编码不同抗原基因的新冠DNA候选疫苗(S、S.dCT、S.dTM、S1、RBD、S.dTM.PP),并系统评估了各候选疫苗的免疫原性。

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在恒河猴模型中,接种2剂5 mg剂量的候选疫苗(间隔3周),在加强免疫后第2周,测定S蛋白特异性抗体与中和抗体滴度。数据对比发现,候选疫苗的中和抗体平均滴度为74,与康复期患者、康复期恒河猴的中和抗体水平相似,而候选疫苗S与S.dCT的中和抗体平均滴度达到170。


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在恒河猴模型中,候选疫苗能够诱导产生特异性Th1型CD4/CD8 T细胞免疫。细胞因子IFN-γ表达量显著提高,但细胞因子IL-4表达量变化不大,即候选疫苗更倾向于诱导Th1细胞因子。

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在加强免疫后第3周,对受试恒河猴进行攻毒试验(1.1×104 PFU)。结果显示,受试恒河猴仅表现出轻微临床指征,8/25的恒河猴在支气管肺泡、鼻部均未检测到病毒载量。其中,候选疫苗S保护效果最好,分别使支气管肺泡、鼻部的病毒载量分别下降3.1和3.7 log10以上

综合体液免疫、细胞免疫及动物攻毒试验数据,编码全长S蛋白的候选疫苗S在动物模型中表现出最好的免疫原性。


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3.4. 灭活疫苗:诱导产生强烈体液免疫,未观察到抗体依赖增强


灭活疫苗是指将病原微生物及其代谢产物,利用理化方法处理,使其丧失感染性或毒性而保有免疫原性的一类疫苗。灭活疫苗是全球最早的疫苗生产工艺之一,其最早可回溯至19世纪末的伤寒疫苗和霍乱疫苗,目前仍在接种的灭活疫苗如百日咳疫苗、甲肝灭活疫苗、流感病毒裂解疫苗等。

灭活疫苗诱导的免疫反应通常为体液免疫,很少甚至不引起细胞免疫。灭活疫苗产生的抗体有中和、清除病原微生物及其毒素的作用,对细胞外感染的病原微生物有较好的保护效果;但对病毒、细胞内寄生的细菌和寄生虫的保护效果较差或无效。灭活疫苗通常不受循环抗体影响,即使血液中有抗体存在也可以接种(如在婴儿期或使用相应特免后);同时灭活疫苗在体内无法复制,因此可以用于免疫缺陷者。

灭活疫苗常需要多次接种,接种第1剂仅仅是“初始化”免疫系统,不产生保护性免疫,接种第2或第3剂后才能产生保护性免疫。接种灭活疫苗产生的抗体滴度随时间下降,因此部分灭活疫苗需定期加强接种。

灭活疫苗因为不存在有感染性的病毒,因此疫苗安全、保存方便、生产简单是其最大优势;但因无法诱导产生细胞免疫,免疫效果一般、保护持续时间短、需多次接种等成为了灭活疫苗的主要劣势,同时灭活剂的存在和佐剂的使用也使灭活疫苗的接种副反应发生几率较高。

我国在灭活疫苗研发方面有雄厚基础,灭活疫苗也是我国新冠疫苗研发的重要技术路径之一。根据公司公告及CDE数据,国药中生(武汉所、北京所)将在阿联酋开展III期临床,科兴中维将在巴西开展III期临床,昆明所处于I期临床阶段,康泰生物、华兰生物等企业预计有望近期申报临床。


3.4.1. PiCoVacc:中和抗体与康复期患者相似,动物攻毒试验未检测到病毒载量

PiCoVacc由科兴中维研发,是一种采用CN2毒株、由Vero细胞培养、以β-丙内酯灭活、添加铝佐剂的纯化新冠灭活疫苗。根据公司公告与ClinicalTrials披露数据,科兴中维于2020年4月16日在中国启动I/II期临床研究,5月6日在《Science》发表临床前数据,7月3日在巴西获批开展III期临床,并预计于7月份在巴西启动III期临床研究。PiCoVacc被证明有效后,将在巴西进行产品注册,并授权布坦坦研究所在本地进行疫苗生产,用于巴西本地及拉美地区疫情防控。根据文献披露数据,PiCoVacc的临床前数据如下:

在小鼠模型中,接种2剂PiCoVacc(间隔7天)后,1.5 μg、3 μg、6 μg剂量组均诱导产生强烈S蛋白特异性抗体和RBD特异性抗体,并分别在第6周达到峰值滴度819200和409600。其中,PiCoVacc诱导产生的S蛋白特异性抗体滴度约为康复期患者的10倍。在第2剂加强免疫后,PiCoVacc同样诱导产生强烈的中和抗体,第7周中和抗体滴度达到1500-3000,并且对10种不同新冠毒株均表现出良好的中和作用。在大鼠模型中,研发人员也获得了相似的抗体数据。


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在恒河猴模型中,接种3剂PiCoVacc(各间隔7天)后,3 μg、6 μg剂量组的第3周S蛋白特异性抗体和中和抗体滴度分别达到约12800和50,与康复期患者相似。在第3周对受试恒河猴进行攻毒试验(新冠毒株CN1 106 TCID50)显示,2个剂量组的恒河猴均受到良好保护,肺部组织病理学变化轻微,病毒载量显著下降(对照组小幅上升)。在攻毒后第7天,6 μg剂量组在咽部、肛周、肺部均未检测到病毒RNA,3 μg剂量组在咽部、肛周、肺部检测到部分病毒RNA,但病毒载量下降约95%。在动物试验中,未观察到ADE现象,试验组与对照组的细胞免疫相关细胞因子水平无明显差异,即PiCoVacc不诱导产生细胞免疫。

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3.4.2. BBIBP-CorV:中和抗体转阳率达100%,动物攻毒试验肺部无病毒载量

BBIBP-CorV由国药中生北京所研发,是一种采用19nCoV-CDC-Tan-HB02(HB02)毒株、由Vero细胞培养、以β-丙内酯灭活、添加铝佐剂的纯化新冠灭活疫苗。根据公司公告与CDE披露数据,北京所于2020年4月15日建成国内首个高等级生物安全生产设施,新冠疫苗产能将达到年产1.2亿剂;4月29日在中国启动I/II期临床研究;6月3日在《Cell》发表临床前数据;6月28日I/II期临床数据揭盲,结果显示,疫苗接种后安全性好,不同程序、不同剂量接种后疫苗组接种者均产生高滴度抗体;0,21天程序接种两剂后中和抗体阳转率达100%;0,28天程序接种两剂后中和抗体阳转率达100%。6月23日国药中国与阿联酋共同召开新冠灭活疫苗国际III临床启动仪式,在研新冠灭活疫苗正式进入III期临床研究。根据文献披露数据,BBIBP-CorV的临床前数据如下:

研发人员在小鼠、大鼠、兔子、几内亚猪等不同动物模型中,系统评估了BBIBP-CorV在不同接种程序(0天1针法、0/21天2针法、0/7/14天3针法)、不同剂量(2 μg、4 μg、8 μg)情况下的中和抗体转阳率。数据表明,BBIBP-CorV诱导产生的中和抗体滴度呈现剂量依赖及剂次依赖,且全部试验组的中和抗体转阳率均达到100%


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在恒河猴模型中,接种2剂BBIBP-CorV(间隔14天)后,2 μg、8 μg剂量组的第24天中和抗体滴度分别为215和256。在第24天对受试恒河猴进行攻毒试验(106 TCID50)显示,2个剂量组的恒河猴均受到良好保护,肺部组织病理学变化轻微。在攻毒后第7天,3只2 μg剂量组恒河猴(共4只)、全部8 μg剂量组恒河猴未在咽部检测到病毒载量,2只8 μg剂量组恒河猴(共4只)未在肛门检测到病毒载量,2个剂量组的全部恒河猴未在肺部检测到病毒载量。在动物试验中,未观察到ADE现象,试验组与对照组的细胞免疫相关细胞因子水平无明显差异

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此外,国药中生武汉所于2020年4月12日在中国启动I/II期临床,6月16日I/II期临床数据揭盲,结果显示,疫苗接种后安全、有效,接种疫苗组受试者均产生高滴度抗体,18-59岁组中剂量按照0、14天和0、21天程序接种两剂后中和抗体阳转率达97.6%,按照0、28天程序接种两剂中和抗体阳转率达100%。

3.5. 亚单位疫苗:需利用佐剂提升免疫效果,智飞生物临床前数据良好


基因工程重组亚单位疫苗又称重组亚单位疫苗或生物合成亚单位疫苗,是利用DNA重组技术,将编码病原微生物保护性抗原的基因导入受体菌或细胞,使其在受体中高效表达,分泌保护性抗原肽链;提取保护性抗原肽链,加入佐剂即制成基因工程亚单位疫苗。利用基因工程方法,不仅能够克隆得到编码保护性抗原的基因,而且能够在体外对其进行改造或修饰。

基因工程亚单位疫苗研发过程中,表达系统的选择与优化尤为重要。基因工程亚单位疫苗必须选择合适的表达系统来表达基因产物,进而实现对所需基因产物的高水平表达,常用表达系统主要有大肠杆菌、酵母、昆虫细胞、哺乳类细胞、转基因动植物等。但无论原核表达系统还是真核表达系统,只有重组蛋白结构与原始蛋白结构一致时,其所引起的免疫学反应才能对病原体发挥免疫抑制作用。

基因工程亚单位疫苗减少或消除了常规活疫苗或灭活疫苗难以避免的热原、变应原、免疫抑制原和其它有害的反应原;基因工程亚单位疫苗不能在体内复制,对宿主没有致病的风险,是最具安全性和稳定性的一种基因工程疫苗。并且基因工程亚单位疫苗易于大规模生产,成本低廉。而基因工程亚单位疫苗的不足之处是免疫原性较低,需与佐剂合用才能产生较好的免疫效果。

新冠疫苗方面,目前全球研发进度较快的亚单位疫苗主要有Novavax研发的NVX-CoV2373,三叶草、GSK、Dynavax合作研发的SCB-2019,智飞生物与微生物所合作研发的重组新型冠状病毒疫苗(CHO细胞)等。

智飞生物与微生物所合作研发的新冠疫苗于2020年6月23日获得临床批件并启动I期临床研究,7月10日启动II期临床研究。动物保护试验结果显示,疫苗免疫能诱导产生高水平的中和抗体,显著降低肺组织病毒载量,减轻病毒感染引起的肺部损伤,具有明显的保护作用

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