更懂中国肝癌患者的免疫疗法出现了!卡瑞利珠单抗与阿帕替尼的“双艾组合”,有望改写中国肝癌的治疗范式丨奇点深度

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奇点糕们此前介绍过“网红艾瑞卡”的不少故事,卡瑞利珠单抗的网红名头,可是凭着实力赢得的。作为中国首个且唯一获批肝癌适应症的免疫检查点抑制剂,卡瑞利珠单抗的获批是基于一项登上《柳叶刀·肿瘤学》的临床II期研究。

这项临床II期研究由南京金陵医院秦叔逵教授和复旦大学中山医院任正刚教授共同牵头开展,是一项针对既往经过治疗的晚期肝细胞癌患者的多中心、开放性、平行、随机临床试验。

研究中卡瑞利珠单抗治疗的主要数据,让人眼前一亮:治疗的客观缓解率(ORR)为14.7%,其中仅接受过索拉非尼治疗的患者ORR更高,达到19.5%,患者的中位生存期(OS)为13.8个月,12个月生存率为55.9%

与纳武利尤单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)等大名鼎鼎的国外PD-1抑制剂在肝癌二线治疗中的疗效相比,卡瑞利珠单抗的表现至少也达到了旗鼓相当,在客观缓解率方面甚至还小有优势[1-3]。

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卡瑞利珠单抗II期试验的疗效数据

(图片来源:Lancet Oncology)

而且奇点糕有一句常说的话:看临床试验,不能只看疗效数据。仔细解读论文就能发现,卡瑞利珠单抗试验其实是在“入组患者基线水平相比同类研究更差,病情更复杂,恶性程度更高”的基础上,达到和国外PD-1抑制剂比肩的疗效

“基线更差”,一方面体现在患者的不良预后因素更多。例如与帕博利珠单抗的II期试验相比,卡瑞利珠单抗试验入组的患者,有51%甲胎蛋白水平至少是400ng/ml,而帕博利珠单抗的试验中,只有41%的患者甲胎蛋白>200ng/ml。

而在巴塞罗那肝癌分期达到C级(95%对76%),ECOG评分为1分,提示患者身体条件基础较差(79%对39%)、肝外转移比例(82%对64%)等方面,卡瑞利珠单抗试验的患者状况也相对更差,不良预后的因素明显更多一些。

Do more with less,“以更少做更多”,用这句话概括卡瑞利珠单抗取得的疗效非常合适。“基线更差”的另一方面,则是卡瑞利珠单抗试验的入组患者,大多数是乙肝病毒(HBV)阳性,符合中国肝癌患者的现实情况

卡瑞利珠单抗的临床II期试验共入组了217例患者,其中181例是HBV阳性,占比达到83%。而帕博利珠单抗的两项二线治疗试验中,HBV阳性的患者只有20-25%,纳武利尤单抗单药治疗试验的比例也差不多。

教科书上“中国和欧美国家肝癌存在很大差异”的说法,很大程度上就与HBV有关。正是因为这种差异,要指导中国的肝癌治疗临床实践,就必须基于来自中国人群的高级别循证医学证据。

如果免疫治疗试验入组的HBV阳性患者偏少,数据就不适合生搬硬套到国内。卡瑞利珠单抗的试验,则是首个针对中国HBV相关肝癌患者的大样本免疫治疗临床研究,也是目前全球范围内样本量最大的同类研究,无疑意义重大

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国外试验往往入组的丙肝患者较多,参考价值有限

(图片来源:Pixabay)

此外卡瑞利珠单抗的这项研究,也是首个登顶《柳叶刀·肿瘤学》的中国肝癌免疫治疗临床研究。中国医生和患者努力得到的循证医学证据,还推动了临床诊疗指南的更新。

2020版中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌诊疗指南中,卡瑞利珠单抗的二线治疗得到了I级专家推荐,可以说成为了二线治疗的新标准,也是属于中国人自己的治疗方案。

单枪匹马作战,卡瑞利珠单抗的表现已经备受认可。而在肝癌一线治疗的免疫联合方案大趋势中,卡瑞利珠单抗同样不落人后,表现抢眼。

在联合化疗方面,卡瑞利珠单抗也取得了不小的进展。2019年ASCO年会上公布的数据显示,卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX(吉西他滨+奥沙利铂)方案一线治疗时,ORR和DCR分别是26.5%和79.4%,患者中位PFS为5.5个月[7]。

不管是联合抗血管生成药物还是化疗,卡瑞利珠单抗的表现都相当不错,优秀的表现,还是要追溯到它的药物特点上。中山大学肿瘤防治中心的李苏教授,对卡瑞利珠单抗的临床药理特性进行了点评(以下有文字版要点):

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“目前可及的PD-1各抗体药物虽同属于IgG4亚型,其人源化水平、结合位点以及活性并不相同。卡瑞利珠单抗是一种人源化的IgG4单克隆抗体,无ADCC、ADCP和CDC作用,从而有效降低了T细胞耗竭,有助于发挥持续抑瘤作用。”

“卡瑞利珠单抗具有独特的PD-1结合表位,在体内受体占有率高,在第22天仍大于95%;其IC50、EC50更低,分别为0.70nM和0.38nM,促进T细胞释放IFNγ能力更强。”

“与“温和型”抗体相比,卡瑞利珠单抗是一种‘独特而强效’的PD-1单抗,在淋巴瘤、肝癌、肺癌、食管癌等不同瘤种中均显示出疗效。此外,卡瑞利珠单抗在体内分布适当,半衰期较短,仅5.5天,可实现药物的快速清除,安全性、耐受性更好,这为免疫相关不良反应的管理带来了便利。”

此外近期一项对现有PD-1/L1抑制剂临床试验数据的Meta分析显示,PD-1抑制剂的整体疗效,可能略优于PD-L1抑制剂(OS HR 0.75, PFS HR 0.73)[8]。但具体到不同癌种的疗效,PD-1/L1抑制剂仍有一定差异,需要具体分析数据。

作为覆盖适应症最多的国产PD-1抑制剂,2020年上半年,卡瑞利珠单抗接连拿下了肝癌、肺癌、食管癌三大适应症。加上2019年获批的霍奇金淋巴瘤适应症,卡瑞利珠单抗已经拥有四大适应症

那么在肝癌治疗上,卡瑞利珠单抗能不能上演“后来者居上”的好戏呢?不管是联合抗血管生成药物还是化疗,奇点糕都期待着更好更漂亮的临床试验结果,也希望卡瑞利珠单抗这个“中国力量”,能为中国肝癌患者带来更多获益。

参考资料:

1.Qin S, Ren Z, Meng Z, et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(4): 571-580.

2.Zhu A X, Finn R S, Edeline J, et al. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2018, 19(7): 940-952.

3.Finn R S, Ryoo B, Merle P, et al. Pembrolizumab As Second-Line Therapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma in KEYNOTE-240: A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(3): 193-202.

4.Yau T, Park J W, Finn R S, et al. CheckMate 459: A randomized, multi-center phase III study of nivolumab (NIVO) vs sorafenib (SOR) as first-line (1L) treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC)[J]. Annals of Oncology, 2019, 30: v874-v875.

5.Li Q, Qin S, Gu S, et al. Apatinib as second-line therapy in Chinese patients with advanced hepatocellular carcinoma: A randomized, placebo-controlled, double-blind, phase III study [J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): 4507.

6.Xu J, Zhang Y, Jia R, et al. Anti-PD-1 antibody SHR-1210 combined with apatinib for advanced hepatocellular carcinoma, gastric, or esophagogastric junction cancer: an open-label, dose escalation and expansion study[J]. Clinical Cancer Research, 2019, 25(2): 515-523.

7.Xu J-M, Zhang Y, Jia R, et al. Anti-programmed death-1 antibody SHR-1210 (S) combined with apatinib (A) for advanced hepatocellular carcinoma (HCC), gastric cancer (GC) or esophagogastric junction (EGJ) cancer refractory to standard therapy: A phase 1 trial [J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(15_suppl): 4075.

8.Duan J, Cui L, Zhao X, et al. Use of immunotherapy with programmed cell death 1 vs programmed cell death ligand 1 inhibitors in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA Oncology, 2020, 6(3): 375-384.

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本文作者 | 谭硕

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