癌症分子诊断行业系列一:从燃石招股书看市场与技术

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癌症基因检测的作用主要有三个,一是早期筛查,以达到及时治疗提高患者生存率的目的;二是伴随诊断,通过找到突变基因位点来指导靶向药的使用;三是预后监测,以应对干预治疗后出现的耐药性问题;每个细分场景下的市场规模不一,其中,早筛的潜在市场规模最大。
 传统的早筛技术主要依托PET-CT实现,扫出直径超过0.5厘米的肿瘤。但依托NGS技术的液体活检产品,患者有望能提早10年检测到癌症的存在,提高生存率。燃石招股书中测算中国早筛市场有望在2030年达到289亿美元,约合人民币2023亿元,单次检测价格在9800元。
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1.2伴随诊断

受靶向药加快开发和审批、政策要求靶向治疗前先进行基因检测、癌症患者数量不断攀升、人口加速老龄化和检测意识的提高等多重因素的影响,伴随诊断的市场将以36%以上的增速稳定增长十年,预计到2030年市场规模达到约317亿元。
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分不同癌种来测算,肺癌因患者最多而具有最大的市场,2030年伴随诊断的肺癌市场将达到131.5亿元,占到总市场的41.5%。结直肠癌、胃癌、乳腺癌和肝癌紧随其后,分别占12.9%、11.1%、9.2%和5.6%。

(单位:百万元)

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1.3  预后监测

在治疗过程中癌细胞仍在不断变化并产生耐药性,及时监测变化情况并抓准时机换药成为了延长患者存活期的必备手段,在许多医生分享的一线诊疗实例中也能看到液体活检产品被频繁用于对患者情况的实时监测。燃石招股书中推算预后监测的市场能在2030年达到145亿美元,折合人民币约1015亿元。
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将三大场景下的市场加总,癌症分子诊断行业的市场在2030年将达到3355亿元。
从检测所使用的技术来看,主要分为PCR与NGS两大主流;从检测的对象来看,主要有液体活检和组织活检,液体活检中又分为ctDNA、CTC、蛋白等好几种类别,究竟孰优孰劣是值得我们思考的问题。
在癌症基因检测产品中,PCR与NGS是目前最为主流的两种手段。PCR以其绝对的高灵敏度、高准确性、操作简便稳定成为临床应用意义最大的检测手段,目前已基本完成了院内的覆盖,但可检测基因数量有限是PCR技术最大的缺点。与此相反,NGS技术能实现对大量未知基因变异信息的检测,但由于实验操作复杂、无法完全避免酶扩增错误率和化学反应不彻底等问题,该技术的推广程度和准确度明显逊于PCR。
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没有哪一种技术是完美的,至少在NGS技术实现质的飞跃以前,PCR与NGS两种技术将会长期共存,相辅相成。在邱立新医生分享的一线诊疗案例中不难发现,NGS技术产品作为检测的“排头兵”被首先使用,当突变信息被检测出后,医生会根据所得信息接着使用PCR技术产品来做进一步的确认或是更加准确的筛选。因此,在相当长的一段时间内,PCR技术都不会被NGS完全取代。
所谓的液体活检技术就是使用血液作为检测的样本,相比于组织活检,液体活检以其无创、简便和可实时获取样本的特点具备了绝对的应用优势。组织活检常常需要通过穿刺或手术来获取肿瘤组织,因此其应用场景就被局限于伴随诊断中,若要多次手术获取样本来进行预后监测,怕是没有患者能够承受得住此般煎熬。在早期筛查的过程中,医生也不可能通过手术的方式来获取直径至少小于0.5厘米且不知位于何处的肿瘤组织。而液体活检技术就能完美解决此类问题并应用于三大场景中,唯一的缺点就是目前的技术局限性让液体活检产品仍存在较高假阴或假阳的概率。

在液体活检中,各类产品所检测的对象又各有不同。目前,国内外上市公司主流的检测对象是血液内的ctDNA (循环肿瘤DNA),当然也存在一些企业以表达异常的蛋白作为其产品的检测对象。

对于使用ctDNA还是蛋白这个问题,从商业的角度上个人更看好ctDNA,主要原因在于蛋白产品是能够被ctDNA产品所完全替代的。用蛋白做检测,通过异常高或异常低表达的蛋白能够知道人体内出现了问题,但却无法知道是哪个基因的问题,这就没办法为后续的干预治疗提供任何指导意见,其作用在我个人看来较为鸡肋。目前蛋白产品的市场机遇建立在ctDNA产品准确度低且处理过程技术仍有障碍的前提条件下,若在不远的将来技术实现了突破,蛋白产品将无立足之地。

在中国,NGS癌症分子诊断领域的企业共有300多家,其中,头部企业在部分产品上或许拥有一定的技术优势,但大体上头部的各家产品都不存在显著的区别,竞争具有同质化的特点。

在该前提下,头部企业的优势主要依靠广铺渠道、抢占市场份额来构建。从燃石招股书上看,市场格局已经趋于稳定,前10家企业占据整个NGS市场84.3%的份额,其中前5就占到了67.7%,市场集中度非常的高。而燃石医学在独立第三方实验室模式和入院模式下分别以17.5%和79.9%的市占率获得第一。(世和基因、泛生子、华大基因和艾德生物位居前五)

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3.2 管理层清晰的发展逻辑

无论是在商业模式的选择上,还是产品的市场拓展与规划上,个人认为燃石都显现出了其清晰的逻辑。
从业务上来一一拆解,燃石目前主要业务有三大块,1)中心实验室模式:该模式下由医生下单将样本寄送到实验室做检测,公司负责提供检测报告,在报告寄送进行收入确认,因此只有服务收入;2)共建实验室模式:该模式下需要通过前期漫长的实验室设计、竞标、设施采购、系统安装和人员培训等等过程,在建成后产生稳定的试剂盒收入,在过程中做上游测序设备企业和医院之间的中间商,收取一笔固定的费用收入。3)与药企合作的研发业务
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其中,从收入结构看,在中心实验室收入保持增长的情况下,共建实验室收入占总收入的比例在逐年增大,从2017年的9.7%到2019年的23%,发展势头强劲。

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从运营数据来看,两种模式都有着不错的表现。首先,中心实验室模式下收入的增速两年保持在70%以上的水平,收入增幅大于被检测病人数量的增幅,也在一定程度上说明了第三方实验室还没进入拼杀成本的阶段。
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其次,共建实验室模式下合作医院的数量在与日俱增,收入同比增速在2018、2019两年分别为209.2%和164.2%。

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与燃石不同,泛生子选择了IVD的发展模式,从泛生子的招股书中可以看到,2019年其收入的87%都是中心实验室模式贡献的,IVD模式下的进展远比燃石的合作共建实验室模式缓慢,这让人产生疑问,NGS技术下的IVD模式为什么走的不太顺畅呢?以及,同样拥有获得注册证产品的燃石为什么不走IVD模式通过产品招标入院呢?

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要解答这个疑问,先看泛生子招股书中对IVD模式产品的说明。目前泛生子获得NMPA批文的产品如下所示:
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两个单基因检测试剂盒、一个针对肺癌的8基因试剂盒、以及通过许可协议从赛默飞公司引入开发的两个测序仪,Genetron S5中通量测序仪和Genetron S2000高通量测序仪。在IVD模式下,贡献收入的主力还是S5测序仪,由试剂盒贡献的收入非常小

与此同时看看燃石医学目前获证产品的情况:

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燃石在2018年就已经拿到了针对肺癌的4基因检测试剂盒,但却一直没走IVD模式。具体原因个人认为有两个:

Ø 在国内超千家的三甲医院中,仅有30余家具备自主开展NGS检测的能力,且从艾德生物的调研记录来看,NGS检测试剂盒的收费目录目前各地还在讨论当中。

Ø  已获批的NGS试剂盒可检测的基因最大不超过10个,属于小panel产品,能够轻易被准确度更高的PCR产品所替代。

由此提出本人对IVD模式下产品的一些思考:NGS技术本就以大Panel取胜,因此要想走通IVD的路线,就要做出PCR产品无法轻易取代的“大”。按应用场景分类,出于对成本的考虑,我认为1)用药指导场景下,具体癌种已经确认,目前每个癌种对应的突变基因和可用靶向药都不超过30,因此中Panel试剂盒是报证的最优选择。2)早期筛查场景下,作为消费者自然渴望一次查全所有的可能性,因此在保证准确性的情况下Panel自然越大越好,这也是国际巨头Foundation Medicine和Guardant Health的产品开发思路。

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综上,IVD模式的发展还有待产品的升级和审批,暂时还不存在所谓的市场先发优势,也因此可以看出燃石管理层在商业模式选择上的清晰逻辑。

通过上面对产品报证逻辑的探讨,再看燃石眼下的布局与规划:

1)在伴随诊断上全面布局各类癌种,重点抢占市场最大的肺癌领域,在肺癌NGS产品上市占率达到31%

2)在早筛产品上致力于开发可应用于泛癌的液体活检产品。相比于泛生子集中做肝癌的早筛,个人认为是管理层具有更清晰的逻辑和敏锐商业嗅觉的体现。

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