广州恩宝5型腺病毒疫苗交流

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会议对象:广州恩宝 创始人 陈凌会议时间:2020年9月4日
陈凌博士是呼吸**国家重点实验室常务副主任,中国科学院广州生物医药与健康研究院特聘研究员,广州医科大学教授。2006年国家自然科学杰出青年基金获得者。 1979-1985就读于上海医学院医学系,1984年考取赴美留学CUSBEA项目。1985-1991年在美国IndianaUniversity攻读生物化学和分子生物学博士。1992-1993年在HarvardMedicalSchool从事博士后及1994-1996年担任讲师(Instructor),1997-2001年在美国默克研究室(MerckResearchLab)担任资深研究员(SeniorResearchFellow)。主要成果包括默克公司的艾滋病疫苗的第一发明人,该疫苗曾被专家评为最具希望成功的艾滋病疫苗并进入大规模临床II期试验。共获得艾滋病疫苗,癌症的分子化疗,人类乳突状瘤病毒和子宫颈癌疫苗等约二十多项国际专利发明。2004-2008年任中国科学院广州生物医药与健康研究院首任创始院长。2009-2012年先后担任过英国葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)研发全球副总裁、法国赛诺菲巴斯德公司(SanofiPasteur)疫苗研发副总裁暨中国研发负责人。2013年重返我国科研开展创新疫苗研究并着重培养青年科研人才。
Q:新冠疫情对疫苗行业影响?A:我做了大半辈子疫苗。新冠疫苗在疫苗研发历史上市前所未有的,短时间内那么多技术同时进行研发一种疫苗。这是人类历史和疫苗历史上里程碑的事件,百花齐放、多家公司、多种技术进行研发,看谁走的最快、看谁做的最好,看谁走得最远。
Q:腺病毒载体疫苗?A:现在新冠疫苗有多条技术路线,灭活疫苗、蛋白重组、亚单位疫苗、核酸疫苗DNA/RNA、病毒载体。病毒载体疫苗,用一种无害的病毒做载体,通过基因工程携带新冠病毒一小部分,打入人体不会致病,引起免疫反应,下次感染时身体可以快速识别,进行保护作用。腺病毒载体可以看作是一辆卡车,搭载新冠病毒S蛋白驶入人体内。这种病毒本身不会致病,却可以对插入的基因引起强烈的细胞免疫应答。免疫记忆记得非常久、非常牢,相当于有两只手抓入侵的病毒。全病毒灭活苗,只有一只手,就是我们经常说的中和抗体去中和病毒。腺病毒疫苗,有两只手,一只手是中和抗体,一种手是细胞免疫。细胞免疫,一定要获得活的病毒感染才会产生。细胞免疫的好处,可以清除被病毒感染的细胞。全病毒灭活疫苗,只有抗体,能阻断感染细胞,但病毒进入细胞后没办法。腺病毒载体疫苗和其它的病毒载体疫苗,含有细胞免疫功能,T细胞能清除体内感染的细胞,保护应该最理想。Q:中和抗体不能作为最终的指标,细胞免疫也非常重要?A:对的。目前,有的人认为抗体就够了,也有部分科学家和专家认为细胞免疫是非常重要的。原因:1)有些病人康复者没有产生抗体,也康复了。2)有些康复者发现,感染后4个月抗体降得很低,但这些人还能免疫,估计是细胞免疫起的作用。3)非典时有证据表明,感染非典后,体内细胞免疫可以长达多年,非典也是一种冠状病毒。如果免疫记忆能记得长久,打了疫苗3年后,接触到病毒还能有很好的保护作用。目前我们没有数据,这需要时间考验,各种技术做的疫苗到底是每年打一针、每5年打一针,还是10年打一针。现在我们不知道,将来才知到。从科学原理讲,有细胞免疫的疫苗免疫记忆会更久。
Q:腺病毒载体有很多种类,不同类型腺病毒载体的特点,企业选择时的考虑?A:一般人都不知道,腺病毒有很多种,光是在人类发现有50种不同血清型。动物更多,猴子、猩猩、猪、牛都有腺病毒。大多数腺病毒都不引起疾病,只有10%不到会引起疾病。所有人在儿童时代都感染过,可能有症状,可能没症状,可能就是小感冒,可能有的感觉不到。为什么我们把腺病毒作为基因治疗载体和疫苗了?因为腺病毒安全性非常好,没有任何人类的癌症肿瘤和腺病毒有关。比如乙肝病毒和肝癌相关、感染HPV病毒与宫颈癌相关,所以有宫颈癌疫苗,EB病毒和鼻咽癌有关。人类腺病毒和任何人类癌症没有关联,但动物源性腺病毒与人类癌症是否相关不知道,也没有人研究过。所以我喜欢用人类腺病毒,在人类身上已经共生很久。不同腺病毒,表现形式不一样,感染的细胞、感染的细胞受体也不一样。不同腺病毒载体,可能会有不同的效果,目前这方面研究不是很多。我用5型腺病毒,因为5型腺病毒在人类中最普遍,安全性被认为最好,康希诺和军科院也是用5型腺病毒。但是5型腺病毒也有不利,70%的人都感染过,身上都有抗体。用腺病毒载体,有可能会遇到我们体内已经有的抗5型腺病毒抗体中和,进来10个,可能被中和3个、5个,效果有打折扣。所以强生用26型腺病毒,在人类中也有预存抗体,但不像5型这么普遍。5型腺病毒70%的人有预存抗体,26型有40%的人有预存抗体,其实也没好多少。26型用的受体和5型不一样,效果也很难讲。阿斯利康用来自于黑猩猩的腺病毒,也面临同样的问题。理论上不会有预存抗体,但研究发现少数人也有黑猩猩腺病毒抗体。我个人有顾虑,它是动物源性,和人类没有共生过,安全性如何需要时间考验。
Q:预存抗体有没有办法克服?A:预存抗体有小的影响,个人认为没有大家认为那么严重。实际上,所有的腺病毒载体,无论是来自人的常见的5型、或相对罕见的26型35型、或来自黑猩猩的。理论上只要用过一次,身体都会产生抗体,第二次还是会遇到同样问题。因为是病毒载体,肌体会对它产生抗体。腺病毒载体疫苗,肌肉注射1ml,暴露到体液里,抗体是有限的,不可能完全把腺病毒载体完全中和,大不了20%、30%被中和,还有70%起到作用。解决途径,1)提高剂量,1ml中不可能所有腺病毒载体疫苗都中和,2)改剂型,选择逃避抗体中和的剂型和给药途径。个人认为没有那么严重,可能关注度偏高。Q:考虑通过调整接种程序,现在是1针法,改为2针法、或3针法?A:所有腺病毒载体疫苗,哪怕以前这个人以前没感染过,打完后14天体内肯定会产生腺病毒抗体,理论第2针会受到影响。实际上,无论是5型腺病毒疫苗,还是来自黑猩猩的腺病毒疫苗,在有抗体存在情况下,第2针注射仍能起到加强免疫作用。既然第2针都有效,那么预存抗体没有像某些人想的那么严重。阿斯利康临床试验,打了第2针看到抗体效价升高。据我所知,强生准备做1针和2针的比较。以前有研究,第2针加强免疫是非常有效的。我们刚刚发表文章发现,用喷鼻途径受到预存抗体的影响就更小。Q:有文章发布过鼻喷的动物数据,鼻喷和注射的比较?A:两周前,广州恩宝在《nature》上发表文章表明,喷鼻剂量是肌肉注射一半,猕猴攻毒抵抗非常好,和肌肉注射没有区别,完全抵抗。猕猴安乐死,9个位点检测都是阴性,保护效果非常好,不仅引起全身免疫,但也产生局部粘膜免疫。这个疾病是呼吸道感染,在呼吸道、鼻腔、肺、气管保护效果很好。我们正在探讨喷鼻临床实验的可行性。《nature》期刊每周有亮点介绍,也把我们的研究作为亮点,特别提了一下。美国也有公司正在探讨喷鼻腺病毒疫苗免疫途径。
Q:流感病毒、痘病毒,不同病毒载体的优劣性?A:利用其他病毒做载体,原理都是一样的。仿冒这个病毒,让肌体识别真的病毒。真的病毒袭击人体时,免疫系统能马上识别,做出反应。全球病毒非常多3500种,还不包括亚性。为什么我们选择腺病毒,有人选择痘病毒?这涉及到病毒载体的考量。腺病毒非常安全,非常容易生产,生产非常便宜。所以看到强生、阿斯利康动不动说说年产6亿人份、10亿人份,成本可以降到2-3美金,可能卖10美金。但是有的病毒可能毒性比较大,可能生产没这么便宜。我们做评估时,投资前看看谁在投,如果100-1000人小型、中型药企投资,可能高风险、回报巨大。如果看到世界前10名药企投,大企业一旦出手,力量排山倒海,投资巨大,要是不看好,不会投这么多资源下去。小型、中型生物企业通过在人家不看好的领域,报一个冷门,获得巨大的回报。
Q:康希诺已获得专利,如何看?公司的核心优势?A:广州恩宝是国内最早获得新冠疫苗知识专利的为数不多的企业之一。7月国家知识产权局授权的新冠疫苗专利只有3项,恩宝有2项。康希诺和军科院8月获得专利。即使都是基于5型腺病毒,两个公司都获得授权,说明两个腺病毒疫苗设计有所不同,不同到虽然康希诺晚申请,也获得专利。不是所有腺病毒载体疫苗都是一样的。证明同样是腺病毒、还有其他亚型强生、阿斯利康,每个研究者的设计都可能有独特之处和显著不同,最终免疫效果也可能不同。就像大家都做汽车,汽车这个载体可以做出各种各样,有小车,有巴士,有卡车。
Q:腺病毒平台在疫苗开发中的延展性?A:它是一个仿真平台,模仿大自然。大自然通过亿万年进化,给地球提供了各种生命,高级像人,低级像细菌、病毒。腺病毒,在人类中至少有50种血清型,在动物中发现不下百种。形式多样,都叫腺病毒,同一类有很多亚型。作为一个平台,又比较安全,可以被人类改造服务。用于基因治疗,比如把缺失的基因带入体内。腺病毒是大自然的创造,核酸包在蛋白外面,通过基因工程改造,携带我们要携带的抗原。和DNA、RNA比较,DNA、RNA也是仿生。区别在于,我们用腺病毒真正仿自然,利用自然界的创造作为一个共军。DNA和RNA疫苗也携带遗传因子,包装用纳米颗粒、脂质体把DNA、RNA包起来,人工仿照大自然的病毒。否则直接大RNA,一下子降解了。说的简单点,就是人造病毒,把核酸信息送到体内。从广义上讲,两者有一定相似,区别是一个纯天然,为人类利用,一个是人类用合成的方法模仿大自然。
Q:大家都根据病毒S蛋白开发相关疫苗。S蛋白有两种构象,融合前的构象和融合后的构象。怎么保证开发出来的疫苗都是针对融合前的构象产生的抗体?A:S蛋白有两种构象,融合前的构象和融合后的构象。就像一个弹簧,弹出来前和弹出来后是不一样的。这个概念对蛋白疫苗和全病毒灭活疫苗非常重要。相当于S蛋白提纯,比如亚单位和灭活疫苗,要S蛋白都保持融合前状态。相当于所有弹簧做出来,都保持不要弹出来的状态,否则弹出后都无用了,产生的抗体都是马后炮、融合后的状态。这就是有的人做亚单位用三聚体或其他方式把S蛋白稳定了。用腺病毒载体、或其它病毒载体疫苗,甚至RNA疫苗,对这个要求也有,并不能说完全没有,但对这个要求比较小。真正的冠状病毒感染人,也有融合前到融合后过度,康复者感染后都经历这个过程,S蛋白在体内是表达过程。腺病毒载体,表达出来都是融合前状态,不像蛋白质疫苗有一个货架时间。我是现炒现卖,构象通常都是融合前,马上表达出来肯定是融合前,肌体有足够的时间识别。我的团队也在进行改造,能不能让融合前构架更加持久、更稳定,理论上效果会更好,强生也做了很多研究。但有时候很难讲,可能画蛇添足。只要对氨基酸序列做了改变,就可能影响到抗原的免疫原型。有可能免疫原性更好,有可能只是改变了几个氨基酸,使得免疫原性和中和抗体更差,这都说不定。因为时间关系,很多团队选择用天然S蛋白,放到腺病毒载体和其它病毒载体。这是最保险,不一定是最好。Q:生产出来很久,会发生构象变化吗?A:这是指蛋白质疫苗和全病毒灭活疫苗。腺病毒载体疫苗不会有,没有蛋白表达。腺病毒载体,并没有含有任何S蛋白,是含有S蛋白基因,模仿细胞感染。打到体内后,才在身体细胞产生S蛋白、表达S蛋白。相当于一辆车,把基因带到体内,身体细胞去表达S蛋白,身体马上看到它。这都是融合前构象,无所谓放半年、一年,只要腺病毒是活的就行,和S蛋白没有关系。灭活苗,现在新鲜生产出来,供不应求马上分掉,都不知道放半年-1年后的稳定性。现在没有时间去考察这个问题,这个问题没有那么严重。据我所知,刚生产出来稳定性还是可以的。
Q:ADE?A:ADE抗体介导感染增加,以前有认为抗体下降或抗体质量不好的时候,抗体和病毒结合,把病毒再带进细胞,引起感染增加。目前新冠病毒,从疫情发病到现在,二次感染都是个例。这里面涉及到很多原因,有可能病毒变异,有可能免疫缺陷,免疫正常的人可能不会二次感染。二次感染是极其少的。传统上讲,没有疫苗是100%保护。比如乙肝疫苗,20%的人打了疫苗没有反应,不能产生抗体。流感疫苗更多,30%打了也没有获得明确的保护。疫苗对单个人不是100%,对群体来讲,达到60-70%防疫的功能就达到了,病毒的传播被阻断。ADE需要时间检验。个人认为,全球这么多人感染,但没有看到有统计意义的人,首次感染、第二次感染还变得严重,现在没有群体事例。至少目前没有问题,还在等待时间验证。动物实验中没有出现ADE效应。在实验室动物模型中做出来的东西,并不一定在人体和现实当中完全一致。如果ADE不存在,灭活苗、蛋白苗、亚单位应该很管用。假设有非常少数的ADE风险,在这种情况下,能引起双重免疫保护,抗体反应和细胞免疫的疫苗会更好。即使有ADE反应,病毒进入细胞,T细胞也能迅速清除掉,病毒不会复制。通常有细胞免疫,免疫记忆很久。哪一种疫苗更好,现在很难下定论,只要可以救急,即使免疫保护只有1年,这1年部分人员可以获益,以后可以加强免疫。中国需要有这个疫苗,在某些人群中迫切性更强。ADE效应需要关注,但感觉从现在情况,不会是很大问题,即使有也是极少数。这样通过加强免疫,给有细胞免疫的疫苗再打一针,哪怕前面打过全病毒灭活苗、蛋白亚单位疫苗,一年后再加强一次,把细胞免疫诱导出来。目前只要有苗,都可以是好苗,至少目前可以是过度的。
Q:美国每一种疫苗,都是由一家或不超过两家垄断。这种商业格局是怎么形成的?A:美国大企业像强生、默克,modern和biotech属于中小企业。moderna疫苗要做的好,要和大企业合作。美国格局,只有超大型企业才可能在市场竞争,但不妨碍有很多中小型企业融到资金,可以做一些更创新性的疫苗,一旦成功卖给大公司,回报也非常客观。一旦成功,一是政府买单,二是强生、默克会把产品买下来。这种创新模式也很不错。小的投资者有可能选择创新,一旦成功比买大公司股票好。他们鼓励创新,做的也很快,后劲非常足、非常厉害。
Q:展望3-5年,什么样的新冠疫苗会存活到最后?A:这个问题很好,但这样的问题只有若干年后才知道,谁的疫苗是最好的。人类历史上,从来没有像新冠疫苗,同时有那么多企业、那么多团队,大公司、小公司同时用各种各样的技术,从最经典的全病毒灭活疫苗到最现代RNA疫苗。很有可能新冠病毒和流感一样常态化,在人群中传来传去,基本是定论。不会像当年非典一样,越严重、越急性的传染病越容易被发现,但新冠有无症状传染者可以潜伏,现在人群中已普遍存在,和人类共生。若干种疫苗肯定会有效,什么技术最便宜、最好用,什么技术会胜出。安全、有效又廉价的会胜出。世界前10名跨国药企,有2家亲身投入腺病毒载体,有1家间接通过形成伙伴关系投入到RNA疫苗,1家通过伙伴关系投入到蛋白疫苗moderna,通过融资、美国政府支持,可以自己成功推出,不排除将来也会和巨无霸合作。Novax,现在有足够资金推动,不排除将来也会和巨无霸合作。

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